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CellCept ATTENZIONE: embriofetale tossicità, tumori maligni e infezioni gravi Uso durante la gravidanza è associato ad un aumentato rischio di prima perdita trimestre di gravidanza e malformazioni congenite. Le femmine di potenziale riproduttivo (FRP) devono essere informate in materia di prevenzione della gravidanza e la pianificazione (vedi avvertenze e precauzioni). L'immunosoppressione può portare ad una maggiore suscettibilità alle infezioni e possibile sviluppo di linfoma. Solo medici esperti in terapia immunosoppressiva e la gestione dei pazienti con trapianto renale, cardiaco o epatico dovrebbe prescrivere CellCept. I pazienti trattati con il farmaco dovrebbero essere gestite in strutture attrezzate e personale con risorse mediche di supporto adeguato e di laboratorio. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve avere completa necessarie informazioni per il follow-up del paziente (vedi avvertenze e precauzioni). CellCept Descrizione CellCept (micofenolato mofetile) è l'estere 2-morfolinoetilico micofenolico (MPA), un agente immunosoppressivo; inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH) inibitore. Il nome chimico per micofenolato mofetile (MMF) è 2-morfolinoetil (E) -6- (1,3-diidro-4-idrossi-6-metossi-7-metil-3-osso-5-isobenzofuranyl) -4-metil -4-hexenoate. Ha una formula empirica di C 23 H 31 NO 7. un peso molecolare di 433,50, e la seguente formula di struttura: Micofenolato Mofetile è un bianco a polvere cristallina di colore bianco. E 'leggermente solubile in acqua (43 & micro; g / ml a pH 7,4); La solubilità aumenta in ambiente acido (4.27 mg / ml a pH 3,6). È facilmente solubile in acetone, solubile in metanolo, e scarsamente solubile in etanolo. Il coefficiente di ripartizione apparente in 1-ottanolo / acqua (pH 7,4) soluzione tampone è 238. I valori di pKa per micofenolato sono 5.6 per il gruppo morfolino e 8,5 per il gruppo fenolico. Micofenolato Mofetile cloridrato ha una solubilità di 65,8 mg / ml a 5% Injection destrosio USP (D5W). Il pH della soluzione ricostituita è 2,4-4,1. CellCept è disponibile per la somministrazione orale sotto forma di capsule contenenti 250 mg di micofenolato mofetile, compresse contenenti 500 mg di micofenolato mofetile, e come una polvere per sospensione orale, che una volta costituiva contiene 200 mg / ml di micofenolato mofetile. Ingredienti inattivi a CellCept 250 mg capsule includono sodica, magnesio stearato, povidone (K-90) e amido pregelatinizzato. Gli involucri delle capsule contengono ossido di ferro nero, FD & amp; C blue # 2, gelatina, ossido di ferro rosso, ossido di silicio, sodio lauril solfato, biossido di titanio e ossido di ferro giallo. Ingredienti inattivi a CellCept 500 mg compresse sono ossido di ferro nero, sodica, FD & amp; C lago blu in alluminio # 2, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polietilene glicole 400, povidone (K-90), ossido di ferro rosso , talco, e biossido di titanio; può contenere ammoniaca, alcool etilico, alcool metilico, alcool n-butilico, glicol propilenico, e gommalacca. Ingredienti inattivi a CellCept sospensione orale includono l'aspartame, acido citrico anidro, biossido di silicio colloidale, methylparaben, sapore di frutta mista, citrato di sodio diidrato, sorbitolo, lecitina di soia, e gomma xantano. CellCept per via endovenosa è il sale cloridrato di micofenolato mofetile. Il nome chimico per il sale cloridrato di micofenolato mofetile è 2-morfolinoetil (E) -6- (1,3-diidro-4-idrossi-6-metossi-7-metil-3-osso-5-isobenzofuranyl) -4- metil-4-hexenoate cloridrato. Ha una formula empirica di C 23 H 31 NO 7 HCl e un peso molecolare di 469,96. CellCept per via endovenosa è disponibile come sterile, di colore bianco-bianco polvere liofilizzata in flaconcini contenenti micofenolato cloridrato per l'amministrazione da sola infusione endovenosa. Ogni flaconcino di CellCept endovena contiene l'equivalente di 500 mg di micofenolato mofetile come il sale cloridrato. Gli eccipienti sono polisorbato 80, 25 mg, e acido citrico, 5 mg. idrossido di sodio può essere utilizzato nella fabbricazione di CellCept endovenoso per regolare il pH. La ricostituzione e la diluizione con il 5% destrosio iniezione USP produce una soluzione leggermente gialla di micofenolato mofetile, 6 mg / mL. (Per il metodo di preparazione dettagliata, vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). CellCept - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Micofenolato Mofetile è stato dimostrato in modelli animali sperimentali per prolungare la sopravvivenza di trapianti allogenici (rene, cuore, fegato, intestino, degli arti, piccolo intestino, isole pancreatiche, e del midollo osseo). Micofenolato Mofetile è stato anche dimostrato di invertire corso rigetto acuto nel renale canina e modelli di trapianto allogenico cardiaco di ratto. Micofenolato Mofetile anche inibito arteriopatia proliferativa in modelli sperimentali di allotrapianti aortica e cardiaci nei ratti, così come in xenotrapianti cardiaci primati. Micofenolato Mofetile è stato usato da solo o in combinazione con altri agenti immunosoppressori in questi studi. Micofenolato Mofetile è stato dimostrato di inibire le risposte infiammatorie immunologicamente mediate in modelli animali e di inibire lo sviluppo del tumore e prolungare la sopravvivenza in modelli murini di trapianto del tumore. Micofenolato Mofetile è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e idrolizzato per formare MPA, che è il metabolita attivo. MPA è un potente, selettivo, non competitivo, e reversibile della inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), e di conseguenza inibisce la via de novo di sintesi nucleotide guanosinico senza essere incorporato nel DNA. A causa T e linfociti B è indispensabile per la proliferazione dei sintesi de novo delle purine, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di salvataggio, MPA ha effetto citostatico sui linfociti. MPA inibisce le risposte proliferative di T e linfociti B sia per la stimolazione mitogenica e allospecific. L'aggiunta di guanosina o di deossiguanosina inverte gli effetti citostatici di MPA sui linfociti. MPA sopprime anche la formazione di anticorpi da linfociti B. MPA impedisce la glicosilazione di linfociti e monociti glicoproteine che sono coinvolti nella adesione intercellulare alle cellule endoteliali e potrebbero ostacolare il reclutamento dei leucociti nei siti di infiammazione e di rigetto del trapianto. Micofenolato mofetile non ha inibito eventi precoci nella attivazione delle cellule mononucleate del sangue periferico umano, come la produzione di interleuchina-1 (IL-1) e interleuchina-2 (IL-2), ma ha bloccato l'accoppiamento di questi eventi al DNA la sintesi e la proliferazione. farmacocinetica In seguito a somministrazione orale e per via endovenosa, il micofenolato mofetile viene metabolismo rapido e completo per MPA, il metabolita attivo. L'assorbimento orale del farmaco è rapida e praticamente completa. MPA viene metabolizzato in glucuronide fenolico dell'MPA (MPAG), che non farmacologicamente attivo. Il farmaco genitore, micofenolato mofetile, può essere misurata per via sistemica durante l'infusione endovenosa; Tuttavia, poco (circa 5 minuti) dopo l'infusione viene interrotta o dopo somministrazione orale, la concentrazione MMF è al di sotto del limite di quantificazione (0,4 & micro; g / mL). In 12 volontari sani, la biodisponibilità assoluta media del micofenolato orale rispetto al micofenolato mofetile per via endovenosa (sulla base di AUC dell'MPA), è stata del 94%. L'area sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica (AUC) per MPA sembra aumentare in maniera proporzionale alla dose in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con dosi multiple di micofenolato mofetile fino a una dose giornaliera di 3 g (vedi tabella 1). Il cibo (27 g di grassi, 650 calorie) non ha avuto effetti sul grado di assorbimento (AUC dell'MPA) di micofenolato quando somministrato alla dose di 1,5 g due volte a pazienti con trapianto renale. Tuttavia, MPA C max era diminuita del 40% in presenza di cibo (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). La media (& plusmn; SD) volume apparente di distribuzione di MPA in 12 volontari sani è di circa 3,6 (& plusmn; 1.5) e 4,0 (& plusmn; 1.2) L / kg dopo somministrazione endovenosa e orale rispettivamente. MPA, a concentrazioni clinicamente rilevanti, è del 97% legato all'albumina plasmatica. MPAG è 82% legato all'albumina plasmatica a intervalli di concentrazione MPAG che sono normalmente visti in pazienti sottoposti a trapianto renale stabile; tuttavia, a concentrazioni più elevate MPAG (osservato in pazienti con insufficienza renale o ritardata della funzione renale), il legame di MPA può essere ridotta a causa della concorrenza tra MPAG e MPA per il legame alle proteine. Significa rapporto sangue-plasma di concentrazioni di radioattività è stato di circa 0,6 che indica che l'MPA e l'MPAG non ampiamente distribuire nelle frazioni cellulari del sangue. Studi in vitro per valutare l'effetto di altri agenti sul legame di MPA per albumina umana (HSA) o proteine plasmatiche dimostrato che salicilato (a 25 mg / dL con HSA) e MPAG (A & ge; 460 & micro; g / mL con proteine del plasma) sono aumentate la frazione libera di MPA. A concentrazioni che hanno superato ciò che si incontra clinicamente, ciclosporina, digossina, naprossene, prednisone, propranololo, tacrolimus, teofillina, tolbutamide e warfarin non ha aumentato la frazione libera di MPA. MPA a concentrazioni fino a 100 & micro; g / mL avuto scarso effetto sul legame di warfarin, digossina o propranololo, ma è diminuito il legame di teofillina dal 53% al 45% e fenitoina dal 90% al 87%. In seguito a somministrazione orale e per via endovenosa, il micofenolato mofetile viene metabolismo completo al MPA, il metabolita attivo. Il metabolismo di MPA si verifica presystemically dopo somministrazione orale. MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi glucuronide fenolico dell'MPA (MPAG), che non farmacologicamente attivo. In vivo, MPAG viene convertito in MPA tramite circolo enteroepatico. I seguenti metaboliti della frazione 2-idrossietil-morfolino sono anche recuperati nelle urine dopo somministrazione orale di micofenolato mofetile in soggetti sani: N - (2-carbossimetil) morfolina, N - (2-idrossietil) morfolina, e la N - oxide di N - (2-idrossietil) morfolina. picchi secondari nel plasmatica dell'MPA profilo concentrazione-tempo si osservano di solito da 6 a 12 ore dopo la dose. La somministrazione concomitante di colestiramina (4 g tid) ha comportato una riduzione di circa il 40% in MPA AUC (principalmente come conseguenza di concentrazioni inferiori nella porzione terminale del profilo). Queste osservazioni suggeriscono che il ricircolo enteroepatico contribuisce a concentrazioni plasmatiche di MPA. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di metaboliti micofenolato mofetile (MPA 50% di aumento e MPAG circa 3 volte per aumento di 6 volte) sono stati osservati nei pazienti con insufficienza renale (vedere FARMACOLOGIA CLINICA: Popolazioni speciali). quantità trascurabile di farmaco viene escreta come MPA (& lt; 1% della dose) nelle urine. La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato ha comportato un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell'urina ed il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta con l'urina come MPAG. Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l'MPA e l'MPAG di solito non sono eliminati attraverso l'emodialisi. Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (& gt; 100 & micro; g / mL), piccole quantità di MPAG vengono rimossi. sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, riducono dell'MPA interferendo con la circolazione enteroepatica del farmaco (vedi SOVRADOSAGGIO). Media (& plusmn; SD) emivita apparente e la clearance plasmatica dell'MPA sono 17,9 (& plusmn; 6,5) ore e 193 (& plusmn; 48) mL / min dopo somministrazione orale e 16,6 (& plusmn; 5.8) ore e 177 (& plusmn; 31 ) mL / min dopo somministrazione endovenosa, rispettivamente. La farmacocinetica in volontari sani, renale, cardiaco, e pazienti con trapianto epatico Indicate sotto sono la media (& plusmn; SD) parametri farmacocinetici di MPA in seguito alla somministrazione di CellCept dato come dosi singole in volontari sani e dosi multiple di trapianto renale, cardiaco, e pazienti sottoposti a trapianto epatico. Nel periodo post-trapianto precoce (& lt; 40 giorni post-trapianto), renali, cardiache e pazienti sottoposti a trapianto epatico avevano inferiore AUC media dell'MPA di circa il 20% al 41% e Cmax media circa il 32% al 44% in meno rispetto al periodo tardo trapianto ( 3 ai 6 mesi post-trapianto). Media valori di AUC dell'MPA dopo la somministrazione di 1 g due volte per via endovenosa micofenolato mofetile oltre 2 ore per i pazienti sottoposti a trapianto renale per 5 giorni sono stati superiori di circa il 24% rispetto a quelli osservati dopo somministrazione orale di una dose simile in fase di trapianto immediato. In pazienti con trapianto epatico, la somministrazione di 1 g due volte CellCept endovena seguita da 1,5 g bid CellCept orale portato a valori medi di AUC dell'MPA simili a quelli riscontrati in pazienti sottoposti a trapianto renale somministrato 1 g bid CellCept. Tabella 1 parametri farmacocinetici per MPA [media (& plusmn; SD)] a seguito della somministrazione di Micofenolato Mofetil a volontari sani (dose singola), renale, cardiaco ed epatico trapianto pazienti (dosi multiple) * Valori di AUC (0-12h) citato sono estrapolati dai dati provenienti da campioni raccolti oltre 4 ore. Due 500 mg compresse hanno dimostrato di essere bioequivalente a quattro 250 mg capsule. Cinque ml di 200 mg / ml sospensione orale costituite hanno dimostrato di essere bioequivalente a quattro 250 mg capsule. Indicato di seguito sono la media (& plusmn; SD) parametri farmacocinetici di MPA in seguito alla somministrazione di CellCept orale somministrato in dosi singole a soggetti non-trapianto con insufficienza renale o epatica. Tabella 2 parametri farmacocinetici per MPA [media (& plusmn; SD)] A seguito di una singola dose di Micofenolato Mofetile capsule in cronica renale ed epatica Insufficienza renale (n. Di pazienti) C max (& micro; g / ml) Volontari sani GFR & gt; 80 mL / min / 1.73 m 2 (n = 6) Lieve Insufficienza renale GFR 50 a 80 ml / min / 1,73 m 2 (n = 6) Moderato Insufficienza renale GFR 25-49 ml / min / 1,73 m 2 (n = 6) Grave insufficienza renale GFR & lt; 25 mL / min / 1.73 m 2 (n = 7) Insufficienza epatica (n. Di pazienti) C max (& micro; g / ml) Volontari sani (n = 6) Cirrosi alcolica (n = 18) Insufficienza renale In uno studio a dose singola, MMF è stato somministrato in capsule o infusione endovenosa in 40 minuti. Plasma dell'MPA osservata dopo somministrazione orale a volontari con grave compromissione renale cronica [velocità di filtrazione glomerulare (GFR) & lt; 25 mL / min / 1,73 m 2] è stato circa il 75% superiore rispetto a quella osservata nei volontari sani (GFR & gt; 80 mL /min/1.73 m 2). Inoltre, il plasma monodose dell'MPAG AUC era 3 volte a 6 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale grave rispetto ai volontari con insufficienza renale lieve o volontari sani, accordo con l'eliminazione renale nota dell'MPAG. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di esposizione a lungo termine a questo livello di MPAG. Plasma dell'MPA osservata dopo una singola dose (1 g) la somministrazione per via endovenosa a volontari (n = 4) con insufficienza renale cronica grave (GFR & lt; 25 mL / min / 1,73 m 2) è stato 62,4 & micro; g ∙ h / mL (& plusmn ; 19.3). somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con insufficienza renale cronica grave non è stato studiato (vedi PRECAUZIONI: I pazienti con insufficienza renale e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Nei pazienti con ritardata funzionalità renale trapianto dopo il trapianto, media dell'MPA (0-12h) era paragonabile a quello osservato nei pazienti post-trapianto senza ritardata della funzione renale. C'è un potenziale per un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell'MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell'organo trapiantato. Tuttavia, l'aggiustamento della dose non sembra essere necessaria nei pazienti con funzionalità ritardata dell'organo trapiantato. Plasmatica media dell'MPAG AUC (0-12h) è stato 2 volte per 3 volte superiore rispetto ai pazienti post-trapianto senza ritardata della funzione renale (vedi PRECAUZIONI: I pazienti con insufficienza renale e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). In 8 pazienti con trapianto primario non funzioni dopo trapianto renale, le concentrazioni plasmatiche dell'MPAG accumulato circa 6 volte a 8 volte dopo dosi multiple per 28 giorni. L'accumulo di MPA era di circa 1 volte per 2 volte. La farmacocinetica di CellCept non sono alterati attraverso l'emodialisi. L'emodialisi di solito non rimuove MPA o MPAG. Ad alte concentrazioni di MPAG (& gt; 100 & micro; g / ml), l'emodialisi rimuove solo piccole quantità di MPAG. Insufficienza epatica In una singola dose (1 g per via orale) studio di 18 volontari affetti da cirrosi alcolica e 6 volontari sani, i processi epatici di glucuronazione dell'MPA sembrava essere relativamente esenti dalla malattia del parenchima epatico, quando sono stati confrontati i parametri farmacocinetici di volontari sani e pazienti cirrosi alcolica all'interno di questo studio . Tuttavia, va notato che, per motivi inspiegabili, i volontari sani in questo studio avevano circa un AUC inferiore del 50% rispetto ai volontari sani in altri studi, rendendo così il confronto tra i volontari affetti da cirrosi alcolica e volontari sani difficili. Effetti della malattia epatica su questo processo probabilmente dipendono dalla malattia particolare. malattia epatica con altre eziologie, come la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto diverso. In una singola dose (1 g per via endovenosa) studio di 6 volontari con insufficienza epatica grave (test del respiro aminopyrine meno dello 0,2% della dose) a causa di cirrosi alcolica, MMF è stato rapidamente convertito in MPA. Dell'MPA era 44,1 & micro; g ∙ h / mL (& plusmn; 15,5). Pediatria I parametri farmacocinetici di MPA e l'MPAG è stata valutata in 55 pazienti pediatrici (che vanno da 1 anno a 18 anni di età) trattati con CellCept sospensione orale alla dose di 600 mg / m 2 offerta (fino ad un massimo di 1 g bid) dopo trapianto renale allogenico. I dati farmacocinetici per MPA è previsto nella tabella 3. Tabella 3 Media (& plusmn; SD) calcolato parametri farmacocinetici per MPA per età e Time After allogenico trapianto renale La dose sospensione orale CellCept di 600 mg / m 2 offerta (fino ad un massimo di 1 g bid) ha raggiunto valori medi di AUC dell'MPA nei pazienti pediatrici simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con CellCept capsule ad una dose di 1 g due volte a il periodo post-trapianto precoce. C'era un'ampia variabilità dei dati. Come osservato negli adulti, valori di AUC dell'MPA post-trapianto primi erano inferiori di circa il 45% e il 53% di quelle osservate nel periodo post-trapianto in seguito (& gt; 3 mesi). valori di AUC dell'MPA erano simili nel periodo post-trapianto all'inizio e alla fine tutta la gamma di età 1 anno per 18 anni. Genere I dati ottenuti da diversi studi sono stati raggruppati a guardare eventuali differenze correlate al sesso nella farmacocinetica di MPA (i dati sono stati adeguati a 1 g dose orale). Media (& plusmn; SD) dell'MPA (0-12h) per i maschi (n = 79) è stato 32,0 (& plusmn; 14,5) e per le femmine (n = 41) è stato di 36,5 (& plusmn; 18,8) e micro; g ∙ h / mL, mentre dire (& plusmn; SD) MPA C max era 9,96 (& plusmn; 6.19) nei maschi e 10,6 (& plusmn; 5.64) e micro; g / mL nelle femmine. Queste differenze non sono di significato clinico. Geriatria Farmacocinetica negli anziani non sono stati studiati. Studi clinici adulti La sicurezza e l'efficacia di CellCept in combinazione con corticosteroidi e ciclosporina per la prevenzione del rigetto d'organo sono state valutate in studi randomizzati, studi clinici in doppio cieco multicentrici in renale (3 studi), a livello cardiaco (1 prova), e in epatica (1 prova) pazienti sottoposti a trapianto adulti. trapianto renale I tre studi renale rispetto due livelli di dose di CellCept orale (1 g due volte e 1,5 g bid) con azatioprina (2 studi) o placebo (1 studio) quando somministrato in combinazione con ciclosporina (Sandimmune & reg;) e corticosteroidi per prevenire episodi di rigetto acuto . Uno studio ha incluso anche antitimocita globulina (ATGAM & reg;) terapia di induzione. Questi studi sono descritti da posizione geografica dei siti di sperimentazione. Uno studio è stato condotto negli Stati Uniti in 14 siti, uno studio è stato condotto in Europa a 20 siti, e uno studio è stato condotto in Europa, Canada e Australia per un totale di 21 siti. L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti in ciascun gruppo di trattamento che hanno sperimentato il fallimento del trattamento entro i primi 6 mesi dopo il trapianto (definito come biopsia rigetto acuto sul trattamento o il verificarsi della morte, perdita del trapianto o risoluzione anticipata dallo studio per qualsiasi ragione e senza alcun rifiuto da biopsia). CellCept, quando somministrato con globulina antitimocita (ATGAM & reg;) induzione (uno studio) e con ciclosporina e corticosteroidi (tutti e tre gli studi), è stato confrontato con i seguenti tre regimi terapeutici: (1) globulina antitimocita (ATGAM & reg;) induzione / azatioprina / ciclosporina / corticosteroidi, (2) azatioprina / ciclosporina / corticosteroidi, e (3) ciclosporina / corticosteroidi. CellCept in combinazione con corticosteroidi e ciclosporina ridotti (statisticamente significative a 0,05 livello), l'incidenza di fallimento del trattamento entro i primi 6 mesi dopo il trapianto. Tabella 4 e Tabella 5 riassumono i risultati di questi studi. Queste tabelle mostrano (1) la proporzione di pazienti con fallimento del trattamento, (2) la proporzione di pazienti che hanno avuto rigetto acuto confermato da biopsia sul trattamento, e (3) di terminazione anticipata, per qualsiasi motivo diverso perdita del trapianto o la morte, senza un prima biopsia episodio di rigetto acuto. I pazienti che hanno prematuramente interrotto il trattamento sono stati seguiti per il verificarsi di morte o di trapianto di perdita, e l'incidenza cumulativa di perdita del trapianto e la morte del paziente sono riassunti separatamente. I pazienti che hanno prematuramente interrotto il trattamento non sono state seguite per il verificarsi di rigetto acuto dopo la risoluzione. Più pazienti trattati con CellCept sospesi senza previa perdita biopsia rifiuto, morte o trapianto rispetto interrotto nei gruppi di controllo, con il più alto tasso in g / gruppo CellCept 3 giorni. Pertanto, i tassi di rigetto acuto possono essere sottostimati, in particolare nel CellCept 3 g gruppo / giorno. Tabella 4 trapianto renale studi di incidenza del trattamento Failure (biopsia Rifiuto o di estinzione anticipata per qualsiasi motivo) * Induzione globulina antitimocita / MMF o azatioprina / ciclosporina / corticosteroidi. &pugnale; Non include la morte e la perdita del trapianto come motivo per la risoluzione anticipata. &Pugnale; MMF o azatioprina / ciclosporina / corticosteroidi. &setta; MMF o placebo / ciclosporina / corticosteroidi. L'incidenza cumulativa di perdita del trapianto di 12 mesi o la morte del paziente è presentato di seguito. è stato istituito Nessun vantaggio di CellCept rispetto alla perdita del trapianto o la morte del paziente. Numericamente, i pazienti trattati con CellCept 2 g / die e 3 g / die hanno sperimentato un risultato migliore rispetto ai controlli in tutti e tre gli studi; pazienti trattati con CellCept 2 g / die hanno sperimentato un risultato migliore di CellCept 3 g / die in due dei tre studi. I pazienti in tutti i gruppi di trattamento che hanno cessato il trattamento precoce sono stati trovati ad avere una prognosi sfavorevole rispetto a innestare la perdita o la morte del paziente a 1 anno. Tabella 5 Studi trapianto renale incidenza cumulativa di perdita combinata Graft o morte del paziente a 12 mesi CellCept 2 g / die CellCept 3 g / die Un open-label, la sicurezza e studio di farmacocinetica di CellCept sospensione orale 600 mg / m 2 offerta (fino a 1 g bid) in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi è stata effettuata presso i centri negli Stati Uniti (9), Europa (5) e in Australia ( 1) in 100 pazienti pediatrici (3 mesi ai 18 anni di età) per la prevenzione del rigetto renale allogenico. CellCept è stato ben tollerato in pazienti pediatrici (vedi REAZIONI AVVERSE), e il profilo farmacocinetico è stato simile a quello osservato nei pazienti adulti dosati con 1 g bid capsule CellCept (vedere FARMACOLOGIA CLINICA: farmacocinetica). Il tasso di biopsia rifiuto era simile in tutti i gruppi di età (3 mesi per & lt; 6 anni, 6 anni di & lt; 12 anni, 12 anni a 18 anni). Il tasso di rifiuto da biopsia complessivo a 6 mesi era paragonabile agli adulti. L'incidenza combinata di perdita del trapianto (5%) e la morte del paziente (2%) a 12 mesi dopo il trapianto è stato simile a quello osservato nei pazienti adulti con trapianto renale. trapianto cardiaco Un doppio cieco, randomizzato, di confronto, a gruppi paralleli, studio multicentrico in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco primario è stato eseguito presso 20 centri negli Stati Uniti, 1 in Canada, 5 in Europa e 2 in Australia. Il numero totale di pazienti arruolati era di 650; 72 non hanno ricevuto il farmaco in studio e 578 ha ricevuto il farmaco in studio. I pazienti hanno ricevuto CellCept 1,5 g bid (n = 289) o azatioprina 1,5 a 3 mg / kg / die (n = 289), in combinazione con ciclosporina (Sandimmune & reg; o Neoral & reg;) e corticosteroidi come terapia di mantenimento immunosoppressiva. I due endpoint di efficacia primari erano: (1) la percentuale di pazienti che, dopo il trapianto, avevano almeno un endomiocardica biopsia rigetto con compromissione emodinamica, o sono stati nuovamente trapiantate o morti, entro i primi 6 mesi, e (2) la proporzione dei pazienti che sono morti o sono stati nuovamente trapiantate durante i primi 12 mesi successivi al trapianto. I pazienti che hanno prematuramente interrotto il trattamento sono stati seguiti per il verificarsi del rigetto dell'organo trapiantato per un massimo di 6 mesi e per il verificarsi della morte per 1 anno. (1) Rifiuto: Nessuna differenza è stata stabilita tra CellCept e azatioprina (AZA) rispetto alla biopsia rigetto con compromissione emodinamica. (2) di sopravvivenza: CellCept ha dimostrato di essere almeno altrettanto efficace quanto AZA nel prevenire la morte o trapianto a 1 anno (vedi Tabella 6). Tabella 6 Rifiuto a 6 mesi / morte o trapianto a 1 anno CellCept N = 327 CellCept N = 289 si è verificato * compromissione emodinamica se uno qualsiasi dei seguenti criteri sono state soddisfatte: pressione capillare polmonare cuneo & ge; 20 mm o un aumento del 25%; indice cardiaco & lt; 2.0 l / min / m 2 o una diminuzione del 25%; frazione di eiezione & le; 30%; polmonare saturazione di ossigeno dell'arteria & le; 60% o una diminuzione del 25%; presenza di nuova S 3 galoppo; frazione di accorciamento era & le; 20% o una diminuzione del 25%; supporto inotropo richiesto per gestire le condizioni cliniche. Biopsia rigetto con compromissione emodinamica a 6 mesi * La morte o trapianto a 1 anno trapianto epatico Un doppio cieco, randomizzato, di confronto, a gruppi paralleli, studio multicentrico in pazienti sottoposti a trapianto epatico primario è stato eseguito presso 16 centri negli Stati Uniti, 2 in Canada, 4 in Europa e 1 in Australia. Il numero totale di pazienti arruolati era 565. Per il protocollo, i pazienti hanno ricevuto CellCept 1 g due volte per via endovenosa per un massimo di 14 giorni, seguiti da CellCept 1,5 g due volte per via orale o azatioprina da 1 a 2 mg / kg / die per via endovenosa seguito da azatioprina 1 a 2 mg / kg / die per via orale, in combinazione con la ciclosporina (Neoral & reg;) e corticosteroidi come terapia di mantenimento immunosoppressiva. La dose orale mediana effettivo di azatioprina in studio era di 1,5 mg / kg / giorno (range da 0,3 a 3.8 mg / kg / giorno) inizialmente e 1,26 mg / kg / giorno (range da 0,3 a 3.8 mg / kg / giorno) a 12 mesi. I due endpoint primari erano: (1) la percentuale di pazienti che hanno sperimentato, nei primi 6 mesi post-trapianto, uno o più episodi di biopsia e di rifiuto o di morte o di trapianto, e (2) la percentuale di pazienti che hanno sperimentato trapianto trattati perdita (morte o trapianto) durante i primi 12 mesi post-trapianto. I pazienti che hanno prematuramente interrotto il trattamento sono stati seguiti per il verificarsi di rigetto e per il verificarsi di perdita del trapianto (morte o trapianto) per 1 anno. In combinazione con corticosteroidi e ciclosporina, CellCept ha ottenuto un tasso più basso di rigetto acuto a 6 mesi e un tasso simile di morte o di trapianto a 1 anno rispetto al azatioprina. Tabella 7 Rifiuto a 6 mesi / morte o trapianto a 1 anno CellCept N = 278 Biopsia, il rifiuto trattato a 6 mesi (include la morte o trapianto) La morte o trapianto a 1 anno Indicazioni e impiego di CellCept Renale, cardiaca, epatica e trapianto CellCept è indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o trapianto epatico. CellCept deve essere usato in concomitanza con ciclosporina e corticosteroidi. CellCept per via endovenosa è una forma di dosaggio alternativa a CellCept capsule, compresse e sospensione orale. CellCept per via endovenosa deve essere somministrato entro 24 ore successive al trapianto. CellCept endovenosa può essere somministrato per un massimo di 14 giorni; i pazienti devono essere passati a CellCept orale non appena possono tollerare farmaci per via orale. Controindicazioni Sono state osservate reazioni allergiche a CellCept; Pertanto, CellCept è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all'acido micofenolico o qualsiasi componente del prodotto farmaceutico. CellCept per via endovenosa è controindicato in pazienti allergici al polisorbato 80 (TWEEN). Avvertenze embriofetale Tossicità Micofenolato Mofetile (MMF) può causare danno fetale quando somministrato a donne in stato di gravidanza. L'uso del MMF durante la gravidanza è associato ad un aumento del rischio di perdita di gravidanza primo trimestre e un aumento del rischio di malformazioni congenite, orecchio particolare esterno e altre anomalie facciali compresi labiopalatoschisi, e le anomalie degli arti distali, il cuore, l'esofago, rene e sistema nervoso (vedi PRECAUZIONI: gravidanza). Gravidanza Prevenzione esposizione e pianificazione Le donne potenzialmente riproduttiva devono essere messi a conoscenza del rischio di prima perdita trimestre di gravidanza e malformazioni congenite e devono essere consigliati per quanto riguarda la prevenzione e la pianificazione della gravidanza. Per il test di gravidanza ed i metodi di contraccezione (vedi PRECAUZIONI: Gravidanza Prevenzione di esposizione e pianificazione). Linfoma e malignità I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di combinazioni di farmaci, tra cui CellCept, come parte di un regime immunosoppressivo sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere REAZIONI AVVERSE). Il rischio sembra dipendere dall'intensità e dalla durata del trattamento piuttosto che l'uso di uno specifico prodotto. Come al solito per i pazienti con un aumentato rischio di cancro della pelle, l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata indossando indumenti protettivi e di creme solari con fattore di protezione elevato. malattie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,4% al 1% dei pazienti trattati con CellCept (2 o 3 g) con altri agenti immunosoppressivi in studi clinici controllati in renale, cardiaca, e pazienti sottoposti a trapianto epatico (vedi REAZIONI AVVERSE). Nei pazienti pediatrici, sono stati osservati altri tumori maligni, oltre malattia linfoproliferativa (2/148 pazienti) (vedi REAZIONI AVVERSE). Combinazione con altri agenti immunosoppressivi CellCept è stato somministrato in combinazione con i seguenti agenti in studi clinici: globulina antitimocita (ATGAM & reg;), OKT3 (Orthoclone OKT & reg; 3), ciclosporina (Sandimmune & reg ;. Neoral & reg;) e corticosteroidi. L'efficacia e la sicurezza dell'uso di CellCept in combinazione con altri agenti immunosoppressori non sono stati determinati. Infezioni gravi I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept, sono a maggior rischio di sviluppare batteri, funghi, protozoi e infezioni virali nuovi o riattivati, comprese le infezioni opportunistiche. Queste infezioni possono portare a gravi, compresi esiti fatali. A causa del pericolo di ipersoppressione del sistema immunitario che può aumentare la suscettibilità alle infezioni, la terapia immunosoppressiva combinazione deve essere usato con cautela (vedere REAZIONI AVVERSE). Nuovi o riattivata infezioni virali Poliomavirus nefropatia associata (PVAN), associata al virus JC leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), citomegalovirus (CMV), infezioni, riattivazione dell'epatite B (HBV) o dell'epatite C (HCV) sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept. Precauzioni contraccezione Pazienti con insufficienza renale Phenylketonurics Informazioni per i pazienti Test di laboratorio Interazioni farmacologiche Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gravidanza Gravidanza categoria D Se questo farmaco è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Le madri che allattano Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. uso pediatrico Usa Geriatric Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. Reazioni avverse Corpo nel suo complesso Cute ed annessi L'esperienza post-marketing respiratorio sovradosaggio escursioni permesso di 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). Non congelare. escursioni permesso di 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). escursioni permesso di 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). escursioni permesso di 15 & deg; Non congelare. escursioni permesso di 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). Medication Guide Ci possono essere nuove informazioni. Se si sta pianificando una gravidanza, ne parli con il medico. Debolezza su un lato del corpo Informi il medico se si hanno: Che cosa è CellCept? in periodo di allattamento o prevedono di allattare. In particolare il medico se prende: Conoscere i farmaci che si prendono. Non prendete 2 dosi nello stesso tempo. Gli effetti indesiderati comuni sono: diarrea. vomito dolore dolori addominali alta pressione sanguigna dolori addominali febbre infezione dolore diarrea vomito gola infiammata alta pressione sanguigna Informi il medico di qualsiasi effetto indesiderato che ti dà fastidio o che non va via. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Tenere il contenitore chiuso ermeticamente. Potrebbe essere pericoloso. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il medico. &copia; Ogni capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile. CellCept I pazienti trattati con il farmaco dovrebbero essere gestite in strutture attrezzate e personale con risorse mediche di supporto adeguato e di laboratorio. Meccanismo di azione farmacocinetica Queste osservazioni suggeriscono che il ricircolo enteroepatico contribuisce a concentrazioni plasmatiche di MPA. Insufficienza renale Insufficienza epatica Pediatria Genere Geriatria Studi clinici adulti &pugnale; &Pugnale; &setta; Controindicazioni Avvertenze Precauzioni contraccezione Pazienti con insufficienza renale Phenylketonurics Informazioni per i pazienti Test di laboratorio Interazioni farmacologiche Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gravidanza Gravidanza categoria D Se questo farmaco è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Le madri che allattano Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. uso pediatrico Usa Geriatric Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. Reazioni avverse Corpo nel suo complesso Cute ed annessi L'esperienza post-marketing respiratorio sovradosaggio escursioni permesso di 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). Non congelare. escursioni permesso di 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). escursioni permesso di 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). escursioni permesso di 15 & deg; Non congelare. escursioni permesso di 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). Medication Guide Ci possono essere nuove informazioni. Se si sta pianificando una gravidanza, ne parli con il medico. Debolezza su un lato del corpo Informi il medico se si hanno: Che cosa è CellCept? in periodo di allattamento o prevedono di allattare. In particolare il medico se prende: Conoscere i farmaci che si prendono. Non prendete 2 dosi nello stesso tempo. Gli effetti indesiderati comuni sono: diarrea. vomito dolore dolori addominali alta pressione sanguigna dolori addominali febbre infezione dolore diarrea vomito gola infiammata alta pressione sanguigna Informi il medico di qualsiasi effetto indesiderato che ti dà fastidio o che non va via. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Tenere il contenitore chiuso ermeticamente. Potrebbe essere pericoloso. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il medico. &copia; Ogni capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile.
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