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depressione, disturbi del sonno Gli eventi avversi dose dipendenti dell'idroclorotiazide (soprattutto disordini elettrolitici) possono aumentare graduale del suo dosaggio. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con CoAprovel. Il paziente deve essere attentamente monitorato, e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Gestione dipende dal tempo trascorso dall'ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione di emesi e / o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. elettroliti sierici e della creatinina devono essere controllati frequentemente. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, con sale e volume prontamente reintegrato. Le più probabili manifestazioni del sovradosaggio di irbesartan sono ipotensione e tachicardia; potrebbe verificarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatremia) ea disidratazione causata da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L'ipopotassiemia può determinare spasmi muscolari e / o accentuare aritmie cardiache associate all'uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni medicinali anti-aritmici. Irbesartan non viene rimosso per emodialisi. La quantità di idroclorotiazide rimossa per emodialisi non è stata stabilita. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell'angiotensina II, combinazioni Codice ATC: C09DA04. CoAprovel è una combinazione di un antagonista del recettore dell'angiotensina II, l'irbesartan e un diuretico tiazidico, l'idroclorotiazide. La combinazione di questi ingredienti ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto alla sola entrambi i componenti. Irbesartan è un potente, attivo per via orale del recettore dell'angiotensina II-selettivi (AT 1 sottotipo) antagonista. Si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell'angiotensina-II mediati dai recettori AT 1, indipendentemente dalla fonte o dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo per i recettori dell'angiotensina-II (AT 1) provoca un aumento dei livelli plasmatici di renina e angiotensina-II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica. i livelli sierici di potassio non sono significativamente influenzati dal solo irbesartan alle dosi consigliate nei pazienti senza il rischio di squilibrio elettrolitico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L'irbesartan non inibisce l'ACE (chininasi-II), un enzima che genera angiotensina-II e degrada anche la bradichinina in metaboliti inattivi. L'irbesartan non richiede un'attivazione metabolica per la sua attività. L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo di effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. I tiazidici influenzano i meccanismi tubulari renali di elettroliti riassorbimento, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. L'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente incremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sierico. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di irbesartan tende a invertire la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio in 2 ore, e l'effetto di picco si verifica in circa 4 ore, mentre l'azione persiste per circa 6-12 ore. La combinazione di idroclorotiazide e irbesartan produce una riduzione additiva dose-correlata della pressione sanguigna del range terapeutico. L'aggiunta di 12,5 mg idroclorotiazide a 300 mg di irbesartan una volta al giorno nei pazienti non adeguatamente controllati con 300 mg di irbesartan da solo determinato una ulteriore riduzione della pressione arteriosa diastolica rispetto al placebo depressione (24 ore dopo la somministrazione) di 6,1 mmHg. La combinazione di 300 mg di irbesartan e 12,5 mg idroclorotiazide ha provocato un generale riduzione sistolica / diastolica rispetto al placebo, fino a 13,6 / 11,5 mmHg. Dati clinici limitati (7 su 22 pazienti) suggeriscono che i pazienti non controllati con 300 mg / mg combinazione 12,5 possono rispondere quando trattati a 300 mg / 25 mg. In questi pazienti, l'effetto di riduzione incrementale la pressione sanguigna è stata osservata sia per la pressione sanguigna sistolica (SBP) e diastolica (DBP) (13,3 e 8,3 mm Hg, rispettivamente). dosaggio una volta al giorno con 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha dato sistolica / diastolica significa riduzioni placebo-regolato la pressione sanguigna a depressione (24 ore dopo la somministrazione) di 12,9 / 6,9 mmHg in pazienti con ipertensione lieve-moderata. effetti di picco si sono verificati a 3-6 ore. Quando valutata con monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa, la combinazione di 150 mg di irbesartan e idroclorotiazide 12,5 mg una volta al giorno prodotte consistente riduzione della pressione sanguigna per un periodo di 24 ore con media di 24 ore, rispetto al placebo sistolica / diastolica di 15,8 / 10.0 mm Hg. Misurato con monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa, la depressione a picco effetti di CoAprovel 150 mg / 12,5 mg è stato del 100%. L'effetto valle picco Misurato col bracciale durante visita ambulatoriale sono stati del 68% e del 76% per CoAprovel 150 mg / 12,5 mg e CoAprovel 300 mg / 12,5 mg, rispettivamente. Questi effetti di 24 ore sono stati osservati senza un eccessivo abbassamento della pressione sanguigna al picco e sono coerenti con sicuro ed efficace riduzione della pressione arteriosa durante l'intervallo di dosaggio una volta al giorno. Nei pazienti non adeguatamente controllati con 25 mg di idroclorotiazide da sola, l'aggiunta di irbesartan ha prodotto una ulteriore pressione sistolica / diastolica placebo riduzione media di 11,1 / 7,2 mmHg. L'effetto antipertensivo di irbesartan in associazione con idroclorotiazide si manifesta dopo la prima dose e sostanzialmente presente entro 1-2 settimane, con il massimo dell'effetto ottenibile entro 6-8 settimane. In studi di follow-up a lungo termine, l'effetto di irbesartan / idroclorotiazide è stato mantenuto per oltre un anno. Sebbene non specificatamente studiato con CoAprovel, ipertensione rebound non è stata osservata né con irbesartan o idroclorotiazide. L'effetto della combinazione di irbesartan e idroclorotiazide sulla morbilità e la mortalità non è stato studiato. Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare. Non c'è differenza in risposta a CoAprovel, indipendentemente dall'età o dal sesso. Come è il caso con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, pazienti ipertesi di razza nera hanno una risposta notevolmente inferiore alla monoterapia con irbesartan. Quando irbesartan viene somministrato in concomitanza con una bassa dose di idroclorotiazide (ad esempio 12,5 mg al giorno), la risposta antipertensiva nei pazienti neri riflette quella dei pazienti non neri. L'efficacia e la sicurezza di CoAprovel come terapia iniziale per l'ipertensione grave (definita come SeDBP ≥ 110 mmHg) è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, di 8 settimane, ea bracci paralleli. Un totale di 697 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2: 1 a uno irbesartan / idroclorotiazide 150 mg / 12,5 mg o irbesartan 150 mg e titolato sistematicamente (prima di valutare la risposta alla dose più bassa) dopo una settimana di irbesartan / idroclorotiazide 300 mg / 25 mg o 300 mg irbesartan rispettivamente. Lo studio ha reclutato 58% maschi. L'età media dei pazienti era di 52,5 anni, il 13% era ≥ 65 anni di età, e solo il 2% erano ≥ 75 anni di età. Dodici per cento (12%) dei pazienti era diabetico, il 34% erano dislipidemico e la patologia cardiovascolare più frequente era l'angina pectoris stabile a 3,5% dei partecipanti. L'obiettivo primario di questo studio è stato quello di confrontare la percentuale di pazienti in cui SeDBP era controllata (SeDBP & lt; 90 mmHg) alla settimana 5 del trattamento. Quaranta-sette per cento (47,2%) dei pazienti trattati con la combinazione raggiungeva una SeDBP & lt; 90 mmHg rispetto al 33,2% dei pazienti trattati con irbesartan (p = 0,0005). La pressione arteriosa media di base era di circa 172/113 mmHg in ciascun gruppo di trattamento e diminuisce di SeSBP / SeDBP a cinque settimane sono state 30,8 / 24,0 mmHg e 21,1 / 19,3 mmHg per irbesartan / idroclorotiazide e irbesartan, rispettivamente (p & lt; 0,0001). I tipi e incidenza di eventi avversi riportati nei pazienti trattati con la combinazione erano simili al profilo degli eventi avversi per i pazienti in monoterapia. Durante il periodo di trattamento di 8 settimane, non ci sono stati segnalati casi di sincope in entrambi i gruppi di trattamento. Ci sono stati 0,6% e lo 0% dei pazienti con ipotensione e il 2,8% e il 3,1% dei pazienti affetti da capogiro come eventi avversi riportati nei gruppi di combinazione e in monoterapia, rispettivamente. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (in corso telmisartan da solo e in combinazione con Ramipril globale Endpoint Trial) e VA nephron-D (nefropatia Veterans Affairs in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un ACE II bloccante dei recettori. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 accompagnato da un titolo di danno d'organo. VA nephron-D è stato uno studio in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi hanno mostrato alcun significativo effetto benefico sulla renale e / o di eventi cardiovascolari e la mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e / o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rappresentativi per altre ACE-inibitori e sartani anche. ACE-inibitori e sartani non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDINE (Aliskiren Trial nel diabete di tipo 2 Utilizzando cardiovascolari e malattie renali endpoint) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e cronica malattie renali, malattie cardiovascolari, o entrambi. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e irbesartan non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di ambedue i medicinali. Irbesartan e idroclorotiazide sono attivi per via orale e non richiedono biotrasformazione per essere attivi. Dopo somministrazione orale di CoAprovel, la biodisponibilità orale assoluta è del 60-80% e del 50-80% per l'irbesartan e idroclorotiazide,. Il cibo non influenza la biodisponibilità di CoAprovel. la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta 1,5-2 ore dopo la somministrazione orale per l'irbesartan e 1-2,5 ore per l'idroclorotiazide. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa 96%, con un legame trascurabile alle cellule ematiche. Il volume di distribuzione per irbesartan è di 53-93 litri. Idroclorotiazide è del 68% di proteine-bound nel plasma, e il suo volume apparente di distribuzione è 0,83-1,14 l / kg. Irbesartan, una farmacocinetica lineare e proporzionale al dosaggio compreso tra 10 e 600 mg. Un incremento meno che proporzionale nell'assorbimento orale alle dosi superiori ai 600 mg è stata osservata; il meccanismo di questo è sconosciuta. La clearance corporea totale e renale sono rispettivamente di 157-176 e 3,0-3,5 ml / min, rispettivamente. L'eliminazione emivita terminale di irbesartan è di 11-15 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte entro 3 giorni dall'inizio di un regime di dosaggio una volta al giorno. ridotto accumulo di irbesartan (& lt; 20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute dosaggio una volta al giorno. In uno studio, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di irbesartan leggermente superiori nelle pazienti ipertese. Tuttavia, non vi era alcuna differenza nel tempo di dimezzamento e l'accumulo di irbesartan. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti di sesso femminile. valori massimi di AUC e C sono stati leggermente superiori anche in soggetti più anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti giovani (18-40 anni). Tuttavia l'emivita terminale non è risultata significativamente modificata. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nelle persone anziane. La media emivita plasmatica di idroclorotiazide varia tra 5-15 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa di 14 C irbesartan, 80-85% della radioattività plasmatica rilevata è attribuibile a irbesartan immodificato. Irbesartan viene metabolizzato dal fegato tramite glucuronoconiugazione e ossidazione. Il principale metabolita circolante è l'irbesartan glucuronide (circa il 6%). Studi in vitro indicano che irbesartan è principalmente ossidato dal CYP2C9 del citocromo P450; CYP3A4 ha un effetto trascurabile. Irbesartan ei suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare e renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di 14 C irbesartan, circa il 20% della radioattività si ritrova nelle urine, e il rimanente nelle feci. Meno del 2% della dose è escreta nelle urine come irbesartan immodificato. Idroclorotiazide non viene metabolizzato ma è eliminato rapidamente dai reni. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata entro 24 ore. L'idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera emato-encefalica, ed è escreta nel latte materno. Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale o emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Irbesartan non viene rimosso per emodialisi. Nei pazienti con clearance della creatinina & lt; 20 ml / min, l'emivita di eliminazione di idroclorotiazide è stato segnalato un aumento a 21 ore. Insufficienza epatica: nei pazienti con lieve o moderata la cirrosi, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Gli studi non sono stati condotti in pazienti con grave insufficienza epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Irbesartan / idroclorotiazide: la potenziale tossicità della combinazione irbesartan / idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata valutata in ratti e macachi in studi fino a 6 mesi. Non ci sono state osservazioni tossicologiche di rilevanza per l'uso terapeutico umano. Le seguenti modifiche, osservati nei ratti e macachi che ricevono l'/ idroclorotiazide irbesartan al 10/10 e 90/90 mg / kg / die, sono stati osservati anche con uno dei due medicinali da soli e / o erano secondarie a diminuzioni della pressione arteriosa (sono state osservate interazioni tossicologiche significative): • modifiche renali, caratterizzate da lievi aumenti dell'urea e della creatinina sierica, e iperplasia / ipertrofia juxtaglomerulare, che sono una diretta conseguenza dell'interazione di irbesartan col sistema renina-angiotensina; • lievi diminuzioni dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); • decolorazione dello stomaco, ulcere e necrosi focali della mucosa gastrica sono state osservate in pochi ratti in uno studio di tossicità 6 mesi irbesartan 90 mg / kg / giorno, idroclorotiazide 90 mg / kg / giorno, e irbesartan / idroclorotiazide 10/10 mg / kg / giorno. Queste lesioni non sono state osservate nei macachi; • diminuzioni della potassiemia dovute all'idroclorotiazide e parzialmente prevenute quando questa era somministrata insieme con irbesartan. La maggior parte degli effetti sopra riportati sembra sia dovuta all'attività farmacologica di irbesartan (blocco dell'inibizione dell'angiotensina II-indotta del rilascio di renina, con la stimolazione delle cellule produttrici di renina) e si verificano anche con ACE inibitori. Questi risultati sembrano avere alcuna rilevanza per l'uso di dosi terapeutiche di irbesartan / idroclorotiazide nell'uomo. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei ratti trattati con irbesartan e di idroclorotiazide alle dosi che producono tossicità materna. Gli effetti della combinazione di irbesartan / idroclorotiazide sulla fertilità non sono state valutate in studi sugli animali, in quanto non vi è alcuna evidenza di effetti negativi sulla fertilità negli animali o nell'uomo sia con l'irbesartan o idroclorotiazide, se somministrati da soli. Tuttavia, un altro antagonista dell'angiotensina II influenzato i parametri di fertilità in studi sugli animali quando somministrato da solo. Questi risultati sono stati osservati anche con basse dosi di questo antagonista dell'angiotensina-II quando somministrato in combinazione con idroclorotiazide. Non c'è stata evidenza di mutagenicità o clastogenicità con la combinazione di irbesartan / idroclorotiazide. Il potenziale cancerogeno di irbesartan e idroclorotiazide in associazione non è stato valutato in studi sugli animali. Irbesartan: non vi era alcuna evidenza di abnorme tossicità organo bersaglio o sistemica a dosi clinicamente rilevanti. In studi non clinici sulla sicurezza, alte dosi di irbesartan (≥ 250 mg / kg / die nei ratti e ≥ 100 mg / kg / die nei macachi) hanno causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto elevate (≥ 500 mg / kg / die) cambiamenti degenerativi nei reni (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono state indotte dall'irbesartan nel ratto e nel macaco e sono considerate secondarie all'effetto ipotensivo del medicinale che comporta una diminuita perfusione renale. Inoltre, l'irbesartan ha indotto iperplasia / ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (nei ratti ≥ 90 mg / kg / die, nei macachi a ≥ 10 mg / kg / die). Tutti questi cambiamenti sono stati considerati causati dall'azione farmacologica di irbesartan. Per dosi terapeutiche di irbesartan nell'uomo, l'iperplasia / ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza. Non c'è stata evidenza di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità. La fertilità e la capacità riproduttiva non sono stati colpiti negli studi di ratti maschi e femmine anche a dosi orali di irbesartan causando una certa tossicità dei genitori (da 50 a 650 mg / kg / die), tra cui la mortalità alla dose più elevata. Non sono stati osservati effetti significativi sul numero di corpi lutei, gli impianti, o feti vivi. Irbesartan non ha influenzato la sopravvivenza, lo sviluppo, o la riproduzione della prole. Studi condotti su animali indicano che l'irbesartan radioattivo viene rilevato in feti di ratto e coniglio. Irbesartan è escreto nel latte di ratti in allattamento. Gli studi sugli animali con irbesartan evidenziano effetti tossici transitori (dilatazione della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo) in feti di ratto, che regrediscono dopo la nascita. Nei conigli, aborto o precoce riassorbimento è stato osservato a dosi di determinare tossicità materna, inclusa la morte. Non sono stati osservati effetti teratogeni nel ratto o coniglio. Idroclorotiazide: sebbene evidenze non certe di genotossicità e carcinogenicità è stato trovato in alcuni modelli sperimentali, la vasta esperienza umana con idroclorotiazide non ha evidenziato una correlazione tra il suo impiego e un aumento di neoplasie. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 6.5 Natura e contenuto della confezione Astuccio di 14 compresse rivestite con film in blister / PVDC / alluminio PVC. Astuccio di 28 compresse rivestite con film in blister / PVDC / alluminio PVC. Astuccio di 30 compresse rivestite con film in blister / PVDC / alluminio PVC. Astuccio di 56 compresse rivestite con film in blister / PVDC / alluminio PVC. Astucci da 84 compresse rivestite con film in blister / PVDC / alluminio PVC. Astucci da 90 compresse rivestite con film in blister / PVDC / alluminio PVC. Astuccio di 98 compresse rivestite con film in blister / PVDC / alluminio PVC. Cartoni da 56 x 1 compresse rivestite con film in PVC / PVDC / alluminio blister monodose perforati. Non tutte le confezioni possono essere commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Qualsiasi medicinale materiale del prodotto non utilizzati oi rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. titolare dell'autorizzazione 7. Marketing Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris - France
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